最新共识：为啥玻尿酸会出现延迟性结节？又该如何处理？

原创 E妹今日E美 2023-04-05 12:35 发表于安徽

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嗨，宝宝们好呀，玻尿酸（HA）注射的延迟组织结节一直是许多专家研究的重点，因为它的病因和发病机理容易混淆。尽管举行了多次共识会议和指导方针，但尚未就病理生理学和最佳管理达成真正的一致意见。

对此，在2019年疫情爆发之前，澳大利亚墨尔本化妆品皮肤病学家协会（ASCD）会议上，成立了一个多学科、多国的DTN共识小组，提出20个问题并寻求共识，整体达成75%的一致意见，我们来看看看这些专家对延迟性结节的最新结论是什么。

DTN的可能机制

本次共识审议结节形成的三个主要方面：填充物本身、患者对HA的免疫反应以及共存感染或定植的可能性。这一共识于2022年重新启动，提出18个问题，并在第一轮共识建立后将问题11进一步划分为11a和11b，将问题18划分为18a和18b。首先研究提出了DIN的可能性。

作者表示所有内源性透明质酸一开始都是高分子量透明质酸。而透明质酸被透明质酸酶1和2（透明质酸1和2）和活性氧降解，最终在细胞外形成20kDa的片段，然后内吞并滴入溶酶体，在那里被进一步降解。在受伤的组织中，自由基的活性氧也会将透明质酸聚合物分解成更小的片段进行内吞作用。正如下文将进一步解释的那样，这些降解方法可能在助长结节延迟发病的持续过程中至关重要。

免疫系统是透明质酸代谢和结节的核心。免疫系统和其他细胞对透明质酸的识别有几种途径。聚集的CD44受体在与高分子量透明质酸相互作用的同时产生抗炎细胞因子，并抑制toll样受体活性和结合的透明质酸的降解。

高分子量透明质酸（超过1000 kDa）的存在表明一切正常，并从本质上抑制炎症。而低于该尺寸的透明质酸片段具有不同的促炎性。这些小HA片段可以激活一系列受体，包括toll样2和4（TLR2和4），它们形成早期预警或先天免疫系统的一部分，使免疫活性细胞参与以启动炎症反应。该系统被病毒、某些细菌和其他内源性制剂非特异性激活，具有高度炎症性。组织学上，炎症似乎发生在植入填充材料的外围（图1）。

图1：炎症结节，蓝色矩形显示填充物（蓝色无定形材料）被包括上皮细胞、巨噬细胞淋巴细胞（黑色矩形）和巨细胞（黄色矩形）的慢性炎症细胞包围。

研究方法：使用Medline/Ovid和Google Scholar数据库进行文献检索，检索以结节发育延迟及其发病延迟和后续治疗理论为中心的共识论文和原始手稿。随后，在2019年9月举行的共识会议上提出了一个理论，并与共识小组在修改后的德尔菲方法中讨论了其要素。这些集中在结节发育延迟的理论、许多结节并发症延迟背后的理论以及治疗方案上。

调查结果摘要

免疫反应

共识小组认为，填充物、患者的免疫系统和感染可能都在不同程度上参与了结节的发展，并且通过注射给屏障功能受损的患者会增加风险。

图2：所有填充物在植入时都是高分子量透明质酸（HMWHA）。HMWHA即使在植入细菌的情况下也具有抗炎作用。

共识小组一致认为，填充剂、病原体和炎症因子都参与了许多组织反应，大多数迟发结节是由可变免疫反应引发的感染。

其次他们认为，任何植入的表面细菌的致病性都会对患者的免疫反应产生影响，患者更有可能耐受植入的正常皮肤共生体，而不是真正的病原体。当在填充团的外围看到植入的共生体时，可能会激活免疫反应（原理如图3）。

此外，关于填充丸剂大小也刚刚通过共识，认为它是结节发育延迟的风险因素，小组成员对即使是小丸剂或线状线也会导致结节持保留意见。

另外，该小组认为，病毒血症或疫苗接种后的免疫反应可能会导致暂时或长期的结节形成。新冠肺炎疫苗接种和病毒血症表明，可能通过CD44激活和使用低剂量血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）阻断免疫反应来上调免疫反应，这是延迟结节形成的一个潜在原因，这是一种有效的抗炎策略（表2）。任何位于填充剂丸外围的植入细菌都可能会被这种增强的免疫所感染并放大这种反应（图4）。

图3：结节发育延迟：情景1。随着填料的老化，它会被活性氧（ROS）和天然透明质酸酶（Hyal）降解。植入填充物的细菌可以立即被破坏，或者被隔离在填充物内，并且在填充物的周围延迟一段时间后随着填充物的降解或由于菌落的生长而变得可见。在那里，它们可能在促炎降解的透明质酸片段的环境中与免疫系统相互作用。高分子量透明质酸；低分子量透明质酸。

图4：结核发育延迟：情景2。高分子量透明质酸（HMWHA）填料老化并降解为低分子量透明质质酸（LMWHA）。病毒血症或菌血症可能会扩散到存在LMWHA降解区的填料周围。在存在病毒血症或菌血症的情况下，LMWHA将根据全身感染的程度对免疫系统进行可变的上调。病毒血症通常可能会上调免疫监测，从而“识别”先前耐受的植入性菌血症。

分子量

另一个就是共识中提到的LMWHA的影响了，低分子量透明质酸（LMWHA）是高分子量透明质酸酯（HMWHA）填充剂不可避免的代谢分解产物。这些LMWHA具有促炎性，共识小组判断，这些药物通过激活toll样受体并通过炎症诱导的活性氧放大toll样受体而参与炎症延迟结节（图4、5）。

表1和表2描述了该小组商定的分类系统和治疗算法，目的是指导从业者识别和治疗组织填充物反应。

图5.延迟性透明质酸（HA）填充结节炎症概述。

（1）随着时间的推移，高分子量透明质酸（HMWHA）填料降解为低分子量透明质质酸（LMWHA）。

（2）在病原体存在的情况下，无论是植入还是全身，LMWHA都是炎症性的。

（3）这种炎症诱导活性氧（ROS），从而加速填充物HMWHA的溶解，并进一步将LMWHA降解为巨噬细胞可消化的片段。

（4） LMWHA的这些小片段将巨噬细胞吸引到降解区内吞这些片段，并通过细胞内溶酶体进行最终破坏。

为什么延迟出现？

关于炎症结节经常出现的延迟，小组认为可能是由于高分子量透明质酸降解为极低分子量透明质质酸的极端情况，需要花费的时间较长，这与病原体一起存在于填充物的外围（HA降解发生的地方），无论是从注射时填充物内放置的病原体随着时间的推移而出现，还是通过后来的菌血症。炎症反应可能因这种病原体而异，这取决于宿主免疫系统（图4和图5）。

一些结节发炎之前的可变延迟一直是一个谜，关于这一点的文献很少。这可能是由于高分子量透明质酸填充剂降解为促炎的低分子量透明质质酸颗粒所需的时间。这种降解可能受到填料性质的影响，包括使用的交联的韧性和数量、治疗过程中使用的产品体积、透明质酸的原始分子量和产品中透明质酸浓度等因素。

此外，几篇文章在回顾性发病率报告中表明，广泛使用高和中等重量HA的混合物似乎更有可能导致结节形成。然而，这一点仍有争议，此外，一些文章只引用了结节的数量，而没有提到注射了多少这种物质的分母。降解为较短的HA分子预计优先发生在注射材料的外围，在没有内毒素或共生细菌存在的情况下，暴露于天然组织透明质酸酶和任何活性氧（ROS），这将是一个缓慢的控制过程（图3）。

患者列举

患者1

一名女性患者出现每只眼睛下方逐渐增加的无症状肿胀。她记得有填充物被放在这个位置上，但不是很多年了。当患者被要求微笑时，肿块并没有消失，在这种情况下，作者遵循主要与填充物相关的结节的管理建议（表1）。最初的方法是通过多次单独使用透明质酸酶来促进该产品的初步溶解（图6）。

图6.产品随时间推移而迁移，导致可见的产品/肿胀，如本例中56岁女性泪沟中常见的产品/溶胀。

患者2

一名患者有6个月前在多个区域注射填充物的病史，没有发生任何事件。她偶然感染了上呼吸道，可能是流感，并抱怨脸上注射填充物的所有部位都肿胀了（图7）。研究中这里的方法是首先使用抗炎剂（表1）。这些可能涉及口服类固醇或非甾体抗炎药。

图7.一名48岁女性的多发结节影响嘴唇、脸颊和泪沟。

患者3

一名女性患者在全身感染后出现急性不适，疑似菌血症。她注意到，在接下来的几天里，先前填充物的区域出现了症状性肿胀，并转移到面部其他区域（图8）

图8.一名54岁女性全身性疾病后的热炎症结节。

患者4

一名患者在面部广泛注射透明质酸填充物十天后，下颌角出现一个灼热疼痛的结节（图9）。她发烧了，感到不适。触诊时非常疼痛。这被认为是脓肿，患者应按照感染过程（表2）进行引流、培养和适当的抗生素治疗。

图9.一名48岁女性术后急性感染引起脓肿。

处理算法

最后就是处理方案了，表1列举了不同结节的分类系统，而共识小组将首选方案放置在了表2中，但有许多结节需要不止一种方法来进行治疗。一般来说，方法可能是评估可能的病理生理学，如果填充物可以保存下来，那么可以这一结果为目标。然而，如果产品很难控制，则应始终考虑移除产品（表2）。

表1：结节分类系统

表2：与治疗相关的透明质酸结节的治疗算法

如果仅考虑填充物问题，如丁德尔效应或非炎症性水肿，则考虑使用透明质酸酶去除或使用抗炎剂处理。

如果填充物的炎症似乎是在病毒感染或免疫监测增强后发生的，那么考虑主要的“观察”方法，无论是否使用抗炎药。然而，如果存在持久性，则可能需要移除产品或病灶内治疗。

如果感染被认为是局部病原体植入或菌血症的病因因素，则建议使用相关抗生素。可能需要对波动的物质进行引流或考虑移除产品。

表3：共识问题和一致程度的结果。下滑查看

局限性：

该研究的局限性包括，这是一份共识文件，因此从本质上讲，证据水平很低。除此之外，还有一些猜测和假设涉及到正在讨论的共识点。然而，这个共识小组在延迟性组织结节的诊断和管理方面经验丰富，并且在本文的许多版本中对各个观点进行了详细的辩论。

好啦，这就是这次小组共识研究的分享了，其实延迟结节问题我们不是第一次分享了，本次研究中，小组成员通过丰富的诊断及管理经验，来对玻尿酸的延迟性结节问题进行了集中讨论，并给出了完整分类和相应的解决措施，还是很有参考价值的，最后记得点在看哦~