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纤溶系统在生殖过程中的重要作用
丁虹 朱付凡
4.1概述
生理状态下，凝血、抗凝和纤溶三个系统互相协调，保持平衡状态，维持血流通畅及生理性止血。血液高凝状态原因如下：(1)促凝因子水平增高；(2)抗凝物水平降低；(3)纤维蛋白溶解减少。血栓形成的发病机制有多种因素卷入，纤维蛋白溶解只是血栓形成的一种代偿性调节机制[1]。纤溶能力主要取决于纤溶酶原激活剂(PA)及其纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的活性，两者间的生理平衡对调节血流通畅十分重要，PA活性降低和PAI活性升高，可使纤溶与凝血失衡，凝血相对占优势，促进血栓形成[2]。
4.2 PA和PAI的一般生物学特征
4.2.1 PA和PAI的分子结构、来源、分布、作用与代谢方式
PA系统有两种蛋白质：组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)，它们作用于tPA受体和uPA受体，使细胞表面纤溶酶原转化为纤溶酶[3]。PA活性受抑制物PAI的调控，PAI包括PAI-1、PAI-2和PAI-3等，其中PAI-1的作用最强[4]。
t-PA由血管内皮细胞合成并分泌，是含有527个氨基酸的丝氨酸类蛋白水解酶[5]，在纤溶途径激发起始步骤和限速步骤[6]。t-PA受体是一种内皮细胞膜蛋白(Mr 40,000) ，tPA与固定的受体(钙调节磷脂结合蛋白质:annexin II)结合能产生5倍多纤溶酶[7]。
PAI-1是一种Mr为50×103（50Kd）的单链糖蛋白，有379个氨基酸残基，3个N型糖基化位点[8]，主要来自血管内皮细胞，活化血小板α颗粒及增生的血管壁平滑肌细胞[9] [10]。
uPA来源于胎盘，尿激酶型纤维蛋白原(uP)可被uPA和uPA受体激活[11]。
PAI－2最初在胎盘发现，是胎盘产生的纤溶酶原激活剂抑制物[12]，由胎盘滋养层、单核和巨噬细胞产生，分布于胚盘、妊娠晚期孕妇血浆和单核/巨噬细胞中。PAI-2有两种形式：低分子量型和高分子量型。低分子量PAI-2在细胞外，高分子量PAI-2是隐蔽的。PAI－2能抑制uPA和双链tPA[13]，不能抑制单链tPA[11]。
另外，胎盘和子宫肌层是妊娠期 uPA、PAI-1和PAI-2的另一重要来源。三者在胎盘、子宫肌层、血浆的含量比值uPA为109：52：1，PAI-1为11：8：1， PAI-2为262：9：1。子宫腺体是tPA的主要来源，tPA在子宫肌层、血浆、胎盘的含量比值为10：1：1[11][14]。此外，黄体细胞能在体外产生tPA 、uPA及PAI-1，呈阶段依赖性[15]。
血浆tPA活性由释放进入血流的速度、PAI-1的抑制率和肝素的清除率所决定，有两个受体系统有助于tPA的清除：甘露糖受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)能从血液清除游离tPA和tPA-PAI-1复合物[6]。
4.2.2 PA和PAI系统的作用
细胞外基质(ECM)不仅对组织器官提供结构支持，而且积极介导细胞间的信号转换和调节细胞增殖、迁移、生长和代谢[16]。纤溶酶通过直接或间接作用降解ECM[3]。由PA产生和PAI调节的ECM降解，广泛影响各种生理和病理过程[16]。在ECM代谢调控系统包括：丝氨酸蛋白酶系统(PA/PAI)和基质金属蛋白酶系统(MMP/TIMP),而PA是纤溶系统的关键酶[4]。PA和纤溶酶在整个纤溶系统起主导作用，PA一方面能直接激活纤溶酶原，生成纤溶酶降解纤维蛋白，同时也能启动MMP系统，进一步放大局部降解ECM的作用[17]。PAI-1不仅能抑制PA活性并阻断MMP系统活化，而且本身可作为ECM成分,在某些疾病状态下异常表达增加[4]。PAI-1活性反映了纤溶系统的功能状态，以及血管内皮细胞功能水平，机体清除血栓，缓解慢性血管痉挛，改善侧枝循环和通畅血流的功能水平[10]。纤溶活性的改变在胚胎植入过程母体组织重塑、妊娠和分娩期预防出血中起重要作用[18]。
4.3 PA和PAI系统在生殖系统的作用
4.3.1 PA和PAI系统在卵巢的分布和功能
卵巢PA系统介导和调节细胞外蛋白溶解。uPA和PAI-1在早期生长卵泡的共同表达，可能影响细胞增殖和迁移过程中对ECM的降解。排卵前激素介导的由PA产生和PAI调节的蛋白溶解活性在排卵时可引起可控的和定向的蛋白溶解，导致有选择的卵泡破裂[16]。
黄体的发育和衰退是以实质组织的破坏和重塑为特征[15]，PA系统内生性PA产物可能通过区域性自分泌和旁分泌机制，在调控黄体发展、退化中起重要作用。uPA是猴黄体发育期重要的PA。黄体早期发育阶段uPA mRNA水平和活性增加与黄体酮的分泌增高有关[16]，uPA中介和PAI-1调节的蛋白水解在维持黄体过程中起重要作用。促黄体阶段观察到uPA和PAI-1 mRNA的最高表达，黄体早期退化阶段，受逐渐下降的黄体酮水平影响，它们的表达下降近50％，黄体晚期退化阶段保持最低水平，此时tPA活性增高，tPA和PAI-1的表达与黄体的黄体酮产物迅速降低有关。猴黄体细胞培养过程中，加入外源性tPA迅速降低黄体酮产物。相反，含tPA 单克隆抗体的培养基免疫中和内源性tPA活性产物，导致黄体的黄体酮产物显著增加[15] [19]。
4.3.2 PA和PAI系统在输卵管的分布和功能
猪动情周期和早孕期输卵管PAI-1 mRNA有明显的时间性和空间性效应。PAI-1mRNA和蛋白表达在早孕2天达高峰。整个输卵管均有PAI-1的免疫定位，上皮细胞顶点区域有较高的浓度，PAI-1在此区域假定的分泌小颗粒内，与峡部纤毛功能有关。与壶腹部和漏斗部相比，峡部有大量PAI-1mRNA合成[20] [21]。孕激素和雌激素对PAI-1mRNA和蛋白有交互作用。雌激素抑制PAI－1蛋白合成，并抑制黄体酮介导的PAI-1mRNA释放[20]。PAI-1 mRNA具有的时间性和空间性在输卵管和早期胚胎分裂阶段防止围着床期孕卵/胚胎被酶降解和调节ECM的重塑起重要作用[21]。
4.3.3 PA和PAI系统对子宫内膜的影响
黄体期的蜕膜细胞和妊娠子宫内膜表达两种重要的凝血调节因子：组织因子(TF)：经FXa激活凝血的重要启动因子；PAI-1：tPA的重要抑制因子[22]。将人子宫内膜基质细胞和早孕子宫内膜蜕膜细胞进行培养，在雌二醇影响的基础上，内膜基质细胞蜕膜化时，黄体酮经中介转录因子（intermediate transcription factors）介导的TF 和PAI-1的蛋白质及mRNA水平表达呈剂量依从性增加，并促进活化的TF和PAI-1释放进入媒质[23]，tPA和uPA分别被抑制。胚胎植入过程中，凝血和纤溶调节因子的存在和分布，ECM的转化，基质细胞蜕膜化的血管状态，蜕膜细胞与妊娠子宫内膜隔离等，能解释滋养层侵入子宫内膜血管床的过程中不出血的机制。黄体酮撤退，TF和PAI-1表达降低，uPA和tPA表达增加，纤溶活性的增加，ECM降解和螺旋动脉血管损伤、出血，月经来潮[24]。
4.3.4 PA和PA系统在胎盘的分布与作用
正常胎盘存在凝血、抗凝和纤溶途径。各种凝血、抗凝和纤溶成分在胚胎着床、滋养细胞侵入和胎盘形成过程中起重要作用。PA可能在早期胎盘形成过程中，调节ECM的降解，并改变绒毛外滋养层细胞的迁移和侵入特性[25]，维持胎盘绒毛间隙的血液流动[26]。
在早期植入位置，PA和PAI基因的表达具有组织特殊性、位置敏感性和功能相关性[27]。胎盘绒毛外滋养层细胞均能不同程度地产生tPA, uPA, PAI-1 和PAI-2，PA以及它们的mRNA主要存在于 Rohr's 和 Nitabuch's 细沟间的蜕膜层绒毛外细胞滋养层细胞，以及绒毛膜板、基底板、子叶间隙中的细胞滋养层细胞和绒毛膜绒毛树的细胞滋养层细胞。uPA和PAI-2主要表达于绒毛滋养层，而tPA,和PAI-1主要集中在母体组织处 [28]。
1. uPA mRNA定位于胎盘滋养层、上皮层和子宫内膜基质[27]。绒毛膜绒毛、侵入子宫动脉的绒毛膜外滋养层和侵入的细胞滋养层有uPA的表达[25]；胎盘蜕膜化内膜细胞表达了大量的uPAR mRNA，合体滋养层表达低水平的uPARmRNA[11]；母儿交界面和侵入母体血管内的滋养层细胞也发现了uPA受体抗原[25]。uPA蛋白、mRNA及细胞表面受体uPAR的不同分布提示：它们在调节滋养层侵入和血管发生中起重要作用。
2. tPA mRNA主要表达于子宫内膜的腺细胞，它与纤维蛋白原非常接近的关系说明在植入的过程中起着纤维蛋白溶解的作用[27]。
3. PAI-1表达与靠近母体细胞特定数目的滋养层有关。PAI-1 mRNA特异性定位于侵入滋养层细胞直接面临的母体组织两个区域：母儿交界面绒毛外细胞滋养层细胞；子宫动脉内侵入血管内的滋养层细胞。敏感定位于母儿交界面的PAI-1 mRNA表达，意味着PAI-1可能通过与蜕膜细胞发生反应，产生保护功能。在支柱绒毛膜绒毛的细胞滋养细胞发现与PAI-1有关的免疫反应，说明它在滋养层细胞入侵和早期胎盘形成中起重要作用[25] [27]。
4. PAI-2是与人类妊娠有关的抑制剂，特别定位于母儿交界面性质不明的细胞内，毗邻于母儿交界面细胞死亡区域，可能具有维持某些抗细胞凋亡的功能[27]，在胚胎植入、胎儿及子宫组织的重塑中起作用，并可保护胎盘过早分离和防止分娩时出血[13]。
5.基底板内膜基质细胞、绒毛膜板结缔组织细胞、内膜基质细胞中隔和绒毛柱间质中没有tPA, uPA, PAI-1 和PAI-2的表达。
PA和PAI不同分布支持这样一个假设：tPA和PAI-1的共同表达在胎盘形成早期阶段维持纤溶活性和在一定时期内分隔胎盘与母体组织中起重要作用。另一方面，uPA和PAI-2似乎在与滋养层细胞相联系的ECM降解及早期胎盘形成阶段起重要作用[28]。
4.3.5 PA和PAI系统在胎膜的分布与作用
恒河猴和人类胎膜tPA, uPA, PAI-1 和PAI-2的mRNAs分布和定位相似，没有种族差异。在蜕膜、羊膜上皮细胞、滋养层细胞和接近蜕膜层的所有细胞均有tPA mRNA表达,tPA蛋白质和其受体与羊膜和绒毛膜强烈相关，提示羊膜和绒毛膜是来自蜕膜tPA的靶器官[3][29]。蜕膜细胞uPA mRNA表达强烈，接近剥离位点（abscission point）强度增加。PAI-1 mRNA集中在蜕膜细胞，有些插入母面缘的光滑绒毛膜，蜕膜最强标志位于面向剥离面的区域,光滑绒毛膜的某些细胞PAI-1 mRNA很弱。羊膜绒毛膜的PAI-2 mRNA也集中在蜕膜层的细胞内，剥离面mRNA表达增强。纤维原细胞、网状层和海面层没有tPA, uPA, PAI-1 和PAI-2的mRNAs表达。胎膜的tPA，uPA和PAI-1蛋白质分布与其mRNAs分布有关。抗-PAI-2免疫荧光发现羊膜上皮细胞有高浓度的PAI-2，而PAI-2 mRNA阴性，说明上皮细胞的PAI-2是非上皮细胞来源[29]。羊水中PAI-2的表达可能有防止胎膜早破的作用[13]。
足月的蜕膜tPA表达在分娩时没有影响，tPA受体在分娩前后均增加。相反，早产的蜕膜tPA表达因分娩上调，tPA受体没有受影响。提示：足月妊娠纤溶酶的产生是由羊膜和绒毛膜的tPA受体浓度增加所控制，而早产病理性纤溶酶增加是因分娩激发tPA过度表达所产生。纤溶酶通过直接或间接作用降解ECM，这对削弱胎膜ECM正常转化和早产儿过早破裂的胎膜的成熟很重要[3]。PA和其抑制剂经旁分泌和自分泌机制，精确平衡的表达和分布，导致胎膜区域性的纤维蛋白溶解产生，在胎膜的发展、成熟、破裂以及分娩第三阶段剥离中起重要作用[29]。
4.4 影响PA和PAI系统的因素
4.4.1半胱氨酸对PA/PAI的影响
tPA经annexin II与内皮细胞结合，这种相互作用能被促凝氨基酸半胱氨酸抑制，半胱氨酸的促凝效应是直接封闭annexin II与tPA结合的区域。暴露于半胱氨酸后，annexin II在135 4-Da集中增加，特异性定位于Cys9，此时annexinII与tPA结合的能力丧失60%－66%[30]，导致细胞表面tPA活性下降。体外试验从内皮细胞PAI-1活性和mRNA水平证实，Hcy能促进内皮细胞生成PAI-1，抑制血管内皮细胞纤溶能力，引起功能紊乱，导致血管病变和血栓形成。Hcy作用于内皮细胞后，PAI-1mRNA水平随同型高半胱氨酸浓度呈剂量依从性增加，与在不同Hcy浓度下的PAI-1活性变化趋势基本一致[31]。Kristensen发现年轻缺血性脑卒中者，蛋氨酸负荷餐后，Hcy增加与tPA抗原浓度升高、tPA活性降低和PAI-1水平增加相关[32]。
4.4.2 高甘油三脂血症、脂蛋白[Lp(a)]对PA/PAI系统的影响
抗磷脂抗体(aPL)阳性者血浆Lp(a)增高[33]，Lp(a)可参与调节内皮细胞PAI-1的合成[34]，Lp(a)浓度与PAI-1活性之间存在正相关，其原因可能是Lp(a)与内皮细胞上ApoB、E受体结合，通过某种生化机制促进了PAI-1的合成与释放，Lp(a)还可直接干预tPA对纤维蛋白的溶解[35]，损害纤溶系统，导致内皮细胞表面血栓形成，特别是动脉系统[33]。雌二醇介导的高甘油三脂血症可能是正常妊娠血浆FⅦ因子活性、PAI-1活性、t-PA抗原和纤维素产物（DD）增高的原因[36]。在脑梗死患者血糖(GLU)、甘油三脂(TG)、胆固醇(CHO)、apoA-1、apoB显著增高，在4G纯合子PAI患者中GLU、CHO、apoB、纤维蛋白(Fb)浓度和PAI-1活性存在显著正相关。可见，血脂、血糖增高对血浆PAI-1活性有一定的调控作用，控制血糖和血脂浓度有利于维持纤溶系统的动态平衡[10]。
4.4.3. aPL、β2-醣蛋白1、活性蛋白C对PA/PAI系统的影响
aPL阳性者PAI活性水平增高[33]，aPL特异性针对血浆磷脂结合蛋白β2-醣蛋白1(β2-GP1)和凝血素[37]。体外研究发现：缺乏PAI-1,β2-GP1不影响tPA活性，在tPA与PAI-1混合物中，β2-GP1能增加混合物中残存tPA活性，β2-GP1的效应不需要磷脂，β2-GP1似乎是防止PAI-1对tPA活性的抑制，来自APS患者的单克隆aCL加入含有稀释磷脂的混合物中，残存tPA活性下降50.1%-80.7%，aCL表现出对β2-GP1作用的抑制，即通过提高PAI-1活性，抑制纤溶活性。因此，aCL对纤溶活性的损害可能APS血栓发病率增高原因之一[38]。
正常胎盘在血液高凝状态仍保持纤溶活性，胎盘有大量APC，通过应用流失细胞计数，uPA/PAI-1复合物和大量APC孵化后，形成PAI-1/APC复合物，细胞膜的uPA活性再现。因此，APC可能卷入了胎盘的纤溶过程，可能通过降低PAI-1的活性起作用[18]。
4.4.4纤维蛋白原(Fg)对PA/PAI系统的影响
临床上高纤维蛋白原血症常伴有PAI-1抗原及活性增加，导致纤溶活性下降和血栓倾向。Fg与血小板结合，促进血小板活化和交联，聚集性增加，血栓形成，同时能降低血浆纤溶活性，干扰内皮细胞抗血栓特性，使纤维蛋白清除障碍，促血栓形成。PAI-1基因表达的调节是经细胞内蛋白激酶C（PKC）信号传导途径，Fg诱导PAI-1基因表达具有短时效应（1小时起效，12小时达高峰，24小时略有下降），符合细胞内信号系统特点；内皮细胞能特异性识别Fgα链C-末端Arg-Glk-Asp结构的受体，推测Fg的作用也可能经细胞内信号传导系统实现，Fg能诱导PAI-1mRNA及抗原呈剂量和时间依从性增长，PAI-1抗原含量与mRNA表达水平相平行，但mRNA的增幅较抗原大，提示还存在转录后水平的调节，而tPAmRNA表达和抗原则无明显变化，最终导致内皮细胞表面纤溶活性降低，有利于血栓形成[39]。
4.5 激素和生长因子对PA/PAI的调控
目前研究发现许多激素和生长因子可以影响体外培养细胞PAI-1的合成，如脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、转化生长因子-β(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板源性生长因子（PDGF）和凝血酶等，这些调控大多在转录水平上进行[40]。
4.5.1 EGF和PA对植入的影响
研究显示EGF和PA卷入了妊娠植入的过程中[41]。体外观察人类子宫内膜基质细胞分泌阶段，EGF受体在部分蜕膜化和早孕内膜组织增高，基质细胞中EGF调节的激素效应和EGF受体的表达是在卵巢激素的控制下。内膜基质细胞缺乏激素，EGF不改变PAI-1表达；缺乏EGF，雌激素和黄体酮增加内膜基质细胞PAI-1的分泌达8倍，单独的雌激素没有影响；同时加入雌激素和黄体酮，TGF-α和EGF（通过EGF受体）稳定增加PAI-1信使核糖核酸水平达几倍。EGF、雌激素和黄体酮三者协同作用，增加PAI-1 达65倍，EGF和黄体酮受体对于增加内膜基质细胞PAI-1的表达是必需的。相反TGF-β不激活TGF受体，不管是单独或同时加入雌激素和黄体酮，都不能增加PAI-1信使核糖核酸和蛋白水平[42]。同样，EGF增加tPA的释放，最佳效应浓度为5 ng/ml，能增加45%的tPA释放。EGF还能刺激uPA 释放，只加入黄体酮则对t-PA 和 PAI-1有刺激释放作用，对uPA没有作用。可见，在胚胎植入的过程EGF与黄体酮的参与相一致，PA/血浆酶系统可部分地调节限定组织重塑和细胞迁移过程[41]。
4.5.2 TGF与PA对细胞迁移和增殖的影响
TGF-β是胚胎发育必需的多功能细胞因子，滋养层功能的重要调节因子，对胎盘和胎儿生长发育非常重要[43]。尽管在体外TGF-β没有促内皮细胞增殖作用，有报道它在机体内其他组织刺激血管生长。子宫内膜组织表达TGF-β，可能经血管周围细胞间接参与了子宫内膜血管床的再生，即通过旁分泌机制刺激子宫内膜血管生长[44]。
TGF-β主要由蜕膜产生，能呈剂量相关性、可逆地抑制人类滋养层转化的细胞珠ED27细胞生长，介导TGF-β反应基因、纤维连素、PAI-1和基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)的产生，此细胞珠与孤立原始人类滋养层对TGF-β的反映相平行[43]。在含有TGF-β培养基孵化细胞滋养层，uPA活性的下降是因uPA分泌下降和PAI－1的产生和分泌增加引起。TGF-β可能通过下调滋养层来源的PA活性，发挥它的抗入侵效应，间接调节子宫胎盘血流[26]。
地塞米松能增强TGF-β促使HTR-8/SVneo 细胞和合体滋养细胞表达PAI-I蛋白及mRNA的效应，而DEX和TGF-β抑制HTR-8/SVneo 细胞的PAI-2水平，不影响合体滋养细胞中PAI-2的水平。PAI-1激动试验揭示：TGF-β通过辅助机制提高HTR-8/SVneo 细胞PAI-1的表达，改变纤维蛋白溶解和滋养细胞的侵入特点，而不是DEX的直接作用[45]。
PAI-1本身对细胞的迁移没有影响，在人类内膜基质细胞培养中，加入uPA:PAI-1复合物和增加游离uPA浓度，导致剂量依赖性刺激内皮细胞迁移，两者刺激作用相同。抗体黏附于细胞表面的uPA受体，能抑制由uPA:PAI-1复合物和游离uPA引起的迁移反应。子宫内膜基质细胞释放的uPA:PAI-1复合物对TGF-β有反应，刺激内皮细胞迁移[44]。
4.6 妊娠期、产后的纤溶改变
4.6.1 孕妇的纤溶变化
在妊娠期和分娩时，凝血系统发生明显的改变，由于内皮细胞的PAI-1和胎盘的PAI-2水平增加，妊娠期纤溶能力下降[46]。
妊娠期，t-PA 和u-PA抗原水平呈线形缓慢增加[47],tPA抗原水平增高，孕晚期是孕早期的1.8倍，妊娠期和产后，tPA抗原水平变化与血浆Fg浓度相平行[48]。PAI-1 和 PAI-2抗原水平呈线形增加，分娩后迅速降至正常水平[47],PAI-1的增加表现有对照价值是在31周开始[49],孕晚期PAI-2达最高水平[50]。
分娩时，纤溶系统tPA、PAI-1和PAI-2三种抗原血浆水平升高，tPA 和PAI-2抗原水平增高最显著，tPA显著升高5倍[51]。它们的高峰在分娩不同时期出现，tPA抗原水平增高的两个时期：分娩前(9.3±4.3 ng/ml)及第二产程(23.3±9.6ng/ml)[52]，胎盘剥离后仍维持高水平[53]；PAI-1抗原和活性虽有改变，但无统计学意义；PAI-2抗原水平在第三产程显著增高，产前为(146.3±58.7) ng/ml，胎盘剥离后为(212.2±75.0) ng/ml。纤溶系统改变是不平衡的，但从tPA/PAIs比值可以推断：分娩前PAI超过tPA的优势在进入临产期下降(分娩前tPA/PAI 比值为1:1,038；分娩后为1:164 )，整个产程PAI仍保持超过tPA的优势[51][52]。胎盘剥离20－30分钟后，子宫静脉血液与外周静脉血相比，PAI-1活性、游离tPA和tPA/PAI-1复合物水平显著下降，提示胎盘剥离后发生在子宫的区域性凝血－纤溶进一步加强[54]，纤溶酶抑制剂－纤溶酶复合物在胎盘剥离后显著增高。这些发现提示：凝血系统的激活发生在胎盘剥离后，纤溶系统的激活在胎盘剥离前的产程发动期间，这是对分娩过程形成的高凝状态的一种代偿机制[53]。
4.6.2 产后的变化
产后，血栓栓塞的危险达最高峰，产后3天纤溶活性恢复，PAI-2仍维持高于正常非孕水平[50]。与孕期的峰值相比，产后5－8周tPA抗原平均下降39.8%，血浆Fg浓度平均下降40.0%[48]，PAI-1 和PAI-2产后下降迅速，但是PAI－2直到产后8周仍可检测到[46]。
4.6.3 新生儿与早产儿纤溶改变
足月新生儿平均tPA抗原水平、PAI-1活性和 PAI-2抗原浓度高于早产儿，反映了足月儿蛋白质合成的成熟[55]。新生儿PAI－1水平增高可能有利于防止新生儿期出血[56]。PA和PAI之间的失衡可能与早产儿颅内出血有关[13]。在严重的先兆子痫患者中，孕32周脐带中PAI-1水平增高和尿激酶水平的下降提示胎儿的纤维蛋白溶解的降低[57]。
4.6.4 常见疾病的纤溶改变
4.6.4.1 反复自然流产 有报道大约67.2%的流产是因凝血机制异常，引起的胎盘血管血栓和梗死所致，其中tPA缺陷占9%，PAI－1增高占6%[12]。纤溶能力受损，不完全静脉阻塞导致的血浆优球蛋白血块溶解时间缩短，对于原发性早期原因不明的反复自然流产是一常见的特征[58]。
4.6.4.2 胎儿宫内生长迟缓（FGR） 妊娠合并FGR的t-PA水平增高，PAI-1 和PAI-2降低，存在血液高凝状态与继发高纤溶的代偿机制，提示凝血系统的激活，PAI-2的下降与胎盘功能不足、新生儿出生体重有相关性[59]。
4.6.4.3 先兆子痫 从正常、高危、先兆子痫和HELLP综合征tPA抗原水平进行性增高[60] [61]，且与蛋白尿呈正相关[62]，tPA抗原水平的增高与内皮功能障碍有关[57]，而细胞表面tPA 活性降低[63]。PAI-1抗原和活性显著增加[64] [65] [66]。u-PA 活性水平下降、严重先兆子痫PAI－2水平下降与胎盘功能不足有关[67]。因此，PAI-1抗原和活性显著增加，tPA抗原水平增高和活性降低可能是先兆子痫的一种有潜在危险的内皮细胞损伤的临床生物标志物[68][62]。
4.6.4.4 宫外孕 uPA、它的受体和PAI-1在滋养层侵入的过程中，可调控蛋白溶解和母体组织重塑，这一作用似乎严格调节正常宫内妊娠，而输卵管妊娠却表现出过渡的胎盘侵入没有得到控制的特性。输卵管妊娠中母体细胞缺乏PAI－1，只有一些远离植入部位的基质细胞PAI-1呈阳性，并且没有表现蜕膜化[69]。
4.6.4.5多囊卵巢综合征（PCOS） 对于PCOS有自然流产的患者PAI-1是一个主要的、独立的、正相关和可逆的危险因子[70]。
4..6.4.6 妊娠期糖尿病（GDM） t-PA (Ag), PAI-1 (Ag)和Fg增加，tPA活性下降，GDM的凝血和纤溶的变化与II型糖尿病的改变接近[71]。
4.6.4.7染色体异常 与整倍体组相比，轻微染色体异常和非整倍体的血浆uPA/PAI-1复合物的水平增高，羊水中，非整倍体的tPA显著降低，而轻微染色体异常的PAI-1显著增高。非整倍体妊娠似乎伴有纤溶系统活性异常，可能导致胎盘灌注的损伤，引起流产、死胎和FGR[72]。
4.6.4.8 葡萄胎 葡萄胎血浆PAI-1显著增加和 PAI-2水平显著下降，胎盘PAI-1抗原水平及mRNAs也增加，PAI-2抗原及mRNAs水平下降。滋养层上皮细胞PAI-1强阳性和特异性染色，PAI-2染色相对减弱。滋养层疾病的PAI-1蛋白和mRNA增加，区域性的PAI-1水平增高，可能有助于这些疾病的止血[73]。
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